بعد از پایان دوران تحصیل در دانشگاه، برایان شروع به بازیگری و نمایش در تئاترهای محلی کرد. اولین حضور حرفه‌ای او در صحنه، با بازی در تئاتر گرندپا در دره سن فرناندو بود. وی پیش‌تر تجربه بازی در دوران کودکی و نوجوانی‌اش را نیز داشت ولی بخاطر اینکه والدینش تمایل به ورود پسرشان به عرصه بازیگری را نداشتند، فعالیت‌های خود را تا بعد از دریافت مدرکش از دانشگاه متوقف کرد.

۲۰۱۶
کرانستون از دهه ۱۹۸۰ فعالیت خود را به شکل مستمر در این حوزه ادامه داد و در تعدادی اگهی‌های تبلیغاتی نیز ظاهر شد و شروع به صداگذاری روی نسخه انگلیسی چند انیمیشن ژاپنی هم کرد.
چندی بعد در سریال دوست داشتن محصول شبکه ای‌بی‌سی، سریال از کره زمین به کره ماه محصول شبکه اچ‌بی‌او و چند سریال دیگر نیز مشارکت کرد.
وی همچنین در نقش فیلیپ مؤسس در چند اپیزود سریال فلش (۱۹۹۰) ظاهر شد.
همچنین در سال ۱۹۹۸ بود نقش در فیلم نجات سرباز رایان به او دادند. در این فیلم او نقش سرهنگی را بازی می‌کرد که اصرار داشت سرباز رایان باید نجات پیدا کند. در بین سال‌های ۱۹۹۴ تا ۱۹۹۷ نیز برایان کرانستون در سریال ساینفلد نقش‌آفرینی کرد.
در سال ۲۰۰۰ وی از بازیگران اصلی سریال دنیای مالکوم بود و چندین قسمت این سریال را نیز خود کارگردانی کرد. بخاطر نقش‌آفرینی‌اش در این سریال برایان نامزد دریافت ۳ جایزه امی شد.
کرانستون همچنین در سریال مرد خانواده صداپیشه نقش مردی است که همسر خود را با در یخچال به قتل می‌رساند.
او به عنوان بازیگر مهمان در چندین سریال دیگر نیز نقش‌های کوتاهی داشت. از این جمله می‌توان به سریال‌های همچون فلش، سابرینا، پرونده‌های اکس و آشنایی با مادر اشاره نمود.

۲۰۱۸
از سال ۲۰۰۸ تا ۲۰۱۳ برایان مشغول بازی در سریال برکینگ بد محصول شبکه ای‌ام‌سی بود. در این سریال او نقش والتر وایت را ایفا می‌کرد که یک معلم شیمی دبیرستان بوده که از سرطان ریه رنج می‌برد. والتر با کمک یکی از دانش‌آموزانش قدیمی‌اش، جسی پینکمن(آرون پال)، شروع به تولید مت‌آمفتامین می‌کنند تا خانواده خود را بعد از مرگش از لحاظ مالی تأمین کرده باشد.
وی بخاطر نقش‌آفرینی خود در این سریال، بخاطر هر سه فصل اول وی یک جایزه امی را دریافت کرد. با این حساب، برایان کرانستون و بیل کازبی تنها بازیگرانی در دنیا هستند که توانستند سه بار پیاپی این جایزه را از ان خود کنند. در فصل چهارم، برایان علاوه بر بازیگری، تهیه‌کنندگی چند قسمت را نیز بر عهده گرفت و باز هم نامزد دریافت جایزه امی شد.
از دیگر آثار موفق وی در این دوره می‌توان به فیلم‌های وکیل لینکلن، راندن، سرایت و نقش لوسیفر در مینی سریال سقوط‌کرده اشاره کرد. همچنین در سال ۲۰۱۱ وی صداگذاری شخصیت جیمز گوردون در انیمیشن بتمن: سال اول را انجام داد.
در سال ۲۰۱۲ وی را در فیلم‌های مشهور دیگری همچون جان کارتر، ماداگاسکار ۳: تحت تعقیب‌ترین‌های اروپا، دوران راک و آرگو شرکت داشت. او همین‌طور در چند قسمت انیمیشن روبوت چیکن نیز صداگذاری کرد و در همین سال در فیلم علمی-تخیلی یادآوری کامل ظاهر شد.

۲۰۱۸
همچنین بعد از موفقیتی که سریال برکینگ بد کسب کرد، گفته می‌شود قرار است قراردادهای جدیدی میان برایان کرانستون و سونی پیکچرز تلویژن در سریال‌های بعدی منعقد شود و در فیلم بریکینگ بد نیز او به عنوان بازیگر نقش آفرینی می‌کند.
برایان همچنین تهیه‌کنندگی مجموعه‌ای را به نام کیداسماتز (KidSmartz) برعهده گرفت؛ این مجموعه نحوه نگهداری از کودکان و مراقبت از آن‌ها در فضای مجازی را آموزش می‌دهد. نصف درآمد حاصله از فروش این محصول به مرکز ملی کودکان گم‌شده و مورد سوء استفاده قرار گرفته به عنوان کمک داده می‌شود.
در سال ۲۰۱۶ نیز وی در فیلم کمدی یک شغل پیدا کن در نقش «راجر دیویس» و در فیلم در نبردی مشکوک ایفای نقش کرد.

برایان و همسرش روبین دردن